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2022年3月30日 (水)

フェニルアラニン障害の早期発見により、患者さんがすぐに医療機関を受診することができ、繰り返される障害を最小限に抑えることができます。

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フェニルケトン尿症(PKU)は、アミノ酸代謝の全過程に支障をきたすことで共通して発症する疾患です。 実際には、フェニルアラニン(PA)を溶解する過程の酵素の異常により、直ちにフェニルアラニンが体内で沈着しその溶解過程の一部が尿中に排泄されることで発症します。 この疾患は劣性遺伝子が影響し、優性遺伝します。 臨床症状は一様ではないが、多くは神経障害、精神遅滞、皮膚湿疹、色素脱失、皮膚瘢痕を特徴とする。

I. フェニルケトン尿症の原因,病態と臨床症状

1.発症の原因

体内で必要な糖質は、通常、卵白を作るために摂取するフェニルアラニンと、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、メラノサイトの生成に使われる原料の1つになります。 フェニルアラニンをチロシンに変換する際には、フェニルアラニン水酸化酵素(PAH)とテトラヒドロミクロプテリン(BH4)コエンザイムQ10が必要ですが、この二つの酵素はすべて自分の遺伝子に由来しているので、遺伝子変異によって対応する遺伝子に変化が生じると、この二つの酵素が効かなくなってフェニルアラニンが体内で異常蓄積されることがあるのです。

2.病態生理

この病気は、失われた酵素の種類によって、定型とBH4欠損型に分けられる。

(1)典型的なPKUは、患者さんの体内のPAH活性が失われ、適合する遺伝子に変異が生じることで発症します。

フェニルアラニンのうちチロシンに変換されるのはごくわずかで、大部分は体内に沈着し、血液、脳髄、尿中のフェニルアラニン濃度が高くなり、残りの排泄過程でもフェニルピルビン酸、フェニル酢酸、p-メチルフェニル酢酸が排泄されます。 フェニルアラニンに溶け込んだチロシンが不足すると、直ちに甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、チロシンから作られるメラノサイトが不足し、体内に高濃度に沈着したフェニルアラニンや代謝の過程で生成する中心物質も体細胞に障害を与えることになる。

(2) BH4欠乏型は、代謝過程のコエンザイムQ10BH4の欠乏によって引き起こされるものです。

BH4はフェニルアラニンの水酸化に必須であるだけでなく、チロシンやグルタミン酸などの芳香族炭水化物の水酸化においても重要な金属触媒である。 BH4の欠乏はフェニルアラニンからチロシンへの変換を妨げるだけでなく、他の神経化合物の生成も阻害するため、中枢神経系の障害を悪化させる。 病状が悪化し、臨床症状がより重くなり、治療が困難になることもあります。

この病気の大半は典型的なPKUであり、BH4欠乏症は10人に1人程度である。

2.臨床症状

このタイプの病気は、出生時には患者さんにとって重要な状態ではありませんが、生育環境の発達に伴い、生後3~6カ月で発症し、1歳までに顕著になります。

(1) 中枢神経系

フェニルアラニンが体内に蓄積されるため、中枢神経系もダメージを受け、興奮、不注意や眠気、全身の筋力低下、成長・発達の著しい遅れなどの臨床症状が見られる。 BH4欠乏症の場合、中枢神経系へのダメージはより早く、より深刻であり、早期に治療しなければ、幼児期に死亡することもあります。

(2) 外観

BH4欠乏症の患者では、メラノサイトの生産が不十分なため、生後数ヵ月後に赤ちゃんの髪、皮膚、網膜の色が薄くなることがあります。 また、皮膚が乾燥して炎症を起こし、湿疹ができる可能性が高くなります。

(3) その他

フェニルアラニンおよびその代謝過程の中心的な物質は尿や汗に排泄されるため、フェニル酢酸が排泄され、その結果、ラットの尿臭がするのです。

2.フェニルケトン尿症の検査と診断

1.テスト

この種の病気は完全に治すことができ、上記の病気を基本食に従って操作した後、反転を生じ、完全に治すこともできる。 実際のところ、知的な成長・発達の状態であれば、完全に治すことは難しく、患者さんが取り返しのつかないことにならないよう、できるだけ早く診断・治療することが規定されています。 この病気は初期にはあまり意味がないため、早期診断を可能にするために妊娠検査と新生児スクリーニングが不可欠です。

(1) 乳幼児期のスクリーニング

血液は、新生児に食事を与えてから3日後に足の末端根部から採取し、その後、再構成した厚手のろ紙に消化吸収させ、乾燥させて、地域の病院診療所に従って、当該疾患のスクリーニングセンターに郵送する必要があります。 そして、スクリーニングセンターでは、ガスリー病成長阻害試験により、半定量的な測定を行っています。 試験の原理は、フェニルアラニンが停止した枯草菌の再成長を促進する能力に基づくものである。 この検査は非常に正確で、陽性になる確率は低いです。

(2)尿中三塩化鉄測定法

このタイプの検査は、年長児の検診と小児の検診を比較するために使用されます。 この検査は、塩化第二鉄の溶液と尿中のフェニルアラニンを反応させるもので、すぐに明るい緑色の反応が起これば、尿中のフェニルアラニンの濃度が高いことを意味し、陽性となる。 また、尿中のフェニルアラニンの検査には、ジニトロフェニルヒドラジン検査が用いられます。 基本原理は塩化第二鉄検査と同様で、黄色の沈殿が生じれば陽性となります。

(3) 血中アミノ酸分析および尿中有機物プロファイリング

これらの検査は、この種の病気だけでなく、他の炭水化物の不足、およびそれらに関連する代謝性疾患についても検査することができます

(4) 尿中プテリン分析

この検査は、高圧高速液体クロマトグラフィー(PHLC)を用いて、尿中のアウストラロペクチンと微生物由来のプテリンの組成を分析し、体内のキチン含有量の異常を測定するものである。

(5) 酵素による確認

PAHは体内では肝細胞にしか存在しないため、酵素活性をよりよく調べるには肝臓穿刺生検が必要であり、臨床診断には適さず、通常は理論研究のみに使用されます。 他の3つの酵素の活性は、赤血球や白血球の数、あるいは皮膚の線維芽細胞を用いて測定することも可能です。

(6) DNAプロファイリング

近年の遺伝子技術の科学的研究により、遺伝的素因を持ちながら無症状である妊娠中の母親に対して、DNAプロファイリングに基づく出生前検査を直ちに実施することが可能になった。

2.診断

どちらのタイプのPKU患者さんも高フェニルアラニン尿症ですが、高フェニルアラニン尿症が必ずしもPKUを引き起こすわけではないので、高フェニルアラニン尿症の方とPKUの方をすぐに区別することが重要です。

医療

主な治療法は食事療法で、食事操作で体内の炭水化物の不足を補い、フェニルアラニンを多く組み合わせ、フェニルアラニンの摂取量を減らすというものです。 徐々に治していく方が、実際の効果も高くなります。

1.低フェニルアラニン食

このような典型的なPKUの患者さんで、血中フェニルアラニン濃度が常に1.22mmol/L(20mg/dl)以上である方を対象とした治療法です。 したがって、患者のフェニルアラニン摂取量を減らすことが最も重要であり、例えば、特別に処方された低フェニルアラニン乳児用ミルクを赤ちゃんに与えることが挙げられる。

2.BH4、5-5hydroxytryptamine、L-DOPA

これは、食事療法と薬物療法の併用が必要なBH4欠損症PKUの治療法でもあります。

近親交配は遺伝子の突然変異の頻度を高め、病気のリスクを高めるので、これを防ぐことが重要です。 同時に、発見が早ければ早いほど治療の可能性が高まるため、出産時に新生児検診や妊婦健診を実施することが望ましいとされています。 家族歴のあるお母さんには、出生前スクリーニングが欠かせません。 早期の臨床診断と治療により、臨床症状は軽減され、脳は正常に発達することが期待されます。

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